Helicobacter pylori: la bacteria que nadie suponía allí

“Toda verdad atraviesa tres fases: primero, es ridiculizada; segundo, recibe violenta oposición; tercero, es aceptada como evidente.

Arthur Schopenhauer

Qué fácil parece todo cuando se consigue. Hoy nadie se acuerda de lo que suponía la úlcera de estómago en las primeras ocho décadas del siglo XX. Mis libros de Medicina Interna del año 78, cuando comenzaba la carrera, le atribuían una prevalencia que variaba por países pero que estimaban aproximadamente en un 10%. Se consideraba una “enfermedad de la civilización” muy relacionada con el estrés (“el ulceroso se muerde el estomago en vez de morder al mundo“), la dieta, el tabaquismo y los antiinflamatorios no esteroides. También, una enfermedad crónica estacional (primavera/otoño) más frecuente en varones de entre 20 y 50 años en una proporción de 3:1 a 10:1 y con una considerable morbilidad por complicaciones graves como la hemorragia digestiva (5-10% de mortalidad), la perforación (10-20% de mortalidad) o la obstrucción pilórica (5-10% mortalidad) y una tasa de mortalidad global que en 1960-1970 se suponía que llegaba a 1-4 por 100.000 habitantes año. Hasta entonces se la trataba sobre todo con antiácidos, desde el bicarbonato sódico (en todos bares y restaurantes se ofrecía a los clientes que lo solicitaban) a otros que contenían hidróxido de aluminio o de magnesio o carbonato cálcico, que muchas veces se combinaban en forma de jarabes blancos y pastosos que el paciente tenía que ingerir cada poco tiempo para que desapareciera ese dolor que solía calmar con la ingesta y que despertaba en las noches y las hacía muy largas. En 1979 llegó a a España la Cimetidina (el famoso Tagamet) que era un antiácido mucho más potente y que marcó un cambio significativo en la desaparición de los síntomas y en el tiempo en el que volvían a aparecer las recidivas, aunque no la curaba para siempre. Había cirujanos especializados en la cirugía de la úlcera (gastrectomías, vagotomías u operaciones de Billroth que daban a menudo como secuela el llamado Síndrome de Dumping por vaciamiento rápido que llevaba a los pacientes a síntomas muy molestos y a veces invalidantes. Toda la comunidad médica estaba muy segura de un axioma fundamental: en el ambiente ácido del estomago no podían crecer bacterias.

Me gusta imaginar a Robin Warren aquella mañana del 11 de Junio de 1979, el día en que cumplía 42 años. Era un patólogo del Royal Perth Hospital, un hospital universitario de unas 500 camas, situado en Perth (Australia Occidental). Estaba observando al microscopio preparaciones de biopsias gástricas como hacía muy a menudo, casi cada día. En una de ellas observo una linea azul en la superficie del epitelio gástrico. Con mayor aumento pudo observar que esa línea la componían pequeños bacilos que pegados a la superficie del epitelio. Con el objetivo de inmersión confirmó sus sospechas. Durante los 18 meses siguientes recogió más casos en los que la bacteria siempre estaba presente cuando había lesiones de gastritis y no estaba cuando no la había, lo que le llevó a pensar que eran la causa de la inflamación. Consiguió teñir las bacterias sobre todo con el preparado argéntico de Warthin -Starry y también las observo con el microscopio electrónico: estaban allí, en medio ácido, firmemente adheridas la mucosa del estomago. Lo comentó con su colega Len Matz que lo animó a seguir en su búsqueda. Pero fue casi el único que lo animó: todo el mundo pensaba que estaba loco y desaprovechando su carrera profesional. Solo su mujer que ,por suerte era además psiquiatra, lo apoyó en esos tiempos para él turbulentos y apasionantes.

Pero en 1981 apareció por el hospital Barry Marshall, un internista que solo tenía 31 años, para hacer una rotación en gastroenterología. Tenía que hacer un trabajo de investigación e Inicialmente le sugirieron uno que no le gustó, así que le dijeron: “Si quieres algo interesante, posiblemente lo encuentres en Anatomía Patológica. Visita al chalado de Warren que está intentando convertir la gastritis en una enfermedad infecciosa” Así que allí fue y aunque al principio no estaba muy convencido aceptó tomar biopsias a 20 pacientes en los que la mucosa gástrica fuese normal. Comprobaron que en ninguno de ellos aparecía la bacteria. Luego comenzó a colaborar con los microbiologos para encontrar una técnica de cultivo e identificarla. Como se parecía al Campylobacter utilizaron una técnica de cultivo similar para conseguirlo. Descartaban las placas a las 48 horas como era lo habitual para el cultivo para esa bacteria y no consiguieron resultados. Por puro azar un fin de semana de Pascua la placa de la biopsia 35 se quedó 5 días en la incubadora y observaron que en ella habían crecido minúsculas colonias trasparentes con bacterias similares a las observadas en las preparaciones histológicas. El que luego se terminaría etiquetado como Helicobacter pylori era de crecimiento lento y microaerofilo necesitaba tiempo para formar colonias en el medio de cultivo.

A la vez, incluso antes de conseguir cultivar la bacteria, intentaron buscarle un tratamiento de forma empírica. Comenzaron administrándole a un anciano con una biopsia en la que se observaba una gastritis muy intensa, tras consentimiento informado, tetraciclina durante 14 días porque sabían que el Campylobacter era sensible a este antibiótico. El paciente mejoró de su sintomatología (dolor abdominal y nauseas) y en la nueva endoscopia la inflamación había disminuido y no había bacterias. También probaron la cimetidina y el substrato de bismuto coloidal viendo que éste último disminuía la inflación. Uno de los pacientes tratados con este fármaco desarrollo una periodontitis que trataron con Metronidazol. En la endoscopia de control comprobaron que la úlcera duodenal había curado y los bacilos habían desaparecido. Lo mismo ocurrió en otros pacientes. Ya tenían otro antibiótico que parecía ser eficaz.

A estas alturas, el inicio de 1984, Marshall estaba decidido a autoinocularse la bacteria para cumplir con los postulados de Koch. En Junio de ese año acudío a que su jefe le hiciera una endoscopia para comprobar que su mucosa gástrica era normal y no había bacteria. En la misma sesión se le hizo otra endoscopia a un paciente con síntomas de dispepsia ulcerosa. En la biopsia se identifico gastritis y las bacterias. Este paciente se curó con un tratamiento de sales de bismuto y metronidazol como se confirmó en otra biopsia posterior. Marshall eligió el cultivo de ese paciente para autoadministrase 30 ml junto con 400 mgrs. de cimetidina para disminuir la secreción ácida y facilitar la infección. Estuvo asintómático hasta el séptimo día cuando comenzó con nauseas y vómitos. El día 10 se repitió la endoscopia donde se demostró gastritis y las bacterias acompañantes. Inicio la cura con sales de bismuto y metronidazol durante 14 días. Los síntomas desaparecieron y en la tercera endoscopia se demostró que estaba curado. Lo había conseguido. La úlcera de estomago podía curarse y desaparecer sus recidivas.

Ya en 1982 habían presentado sus investigaciones iniciales en una reunión local del colegio de Médicos donde no les hicieron mucho caso. En 1983 remitieron un abstrac al congreso de la Asociación Australiana de Gastroenterología que no fue aceptado. Ese mismo año ambos investigadores, por separado, mandaron sendas cartas con el mismo título a la revista Lancet. David Fox el subdirector de la revista se puso en contacto con ellos un poco perplejo al recibir dos cartas con el mismo título. La causa es que ambos querían pasar a la historia como el primer descubridor del Helicobacter pylori con distintos argumentos. Al final Fox decidió publicarlas el 4 de Junio de 1983 con el mismo título: Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Dos cartas legendarias: la de Warren puede leerse aquí; la de Marshall, aquí. Posteriormente, el 16 de Junio de 1984 escribieron, en la misma revista, un artículo conjunto que, ya sí, comenzó a ser aceptado por la comunidad científica.

Comencé a trabajar en 1981 y entonces la ulcera gástrica y la duodenal eran enfermedades muy frecuentes que se trataban sobre todo con cimetidina y otros antiácidos. En 1988 apareció el omeprazol que tenía una eficacia muy superior y supuso un cambio significativo porque eliminaba mucho más rápidamente la sintomatología al ayudar a cicatrizar mejor la úlcera por su potencia antiácida aunque tampoco eliminaba las recidivas. Así que supongo que debió ser por 1990 cuando comencé a oír hablar de la teoría infecciosa de la dispepsia ulcerosa. Recuerdo que asistí a un congreso en Madrid donde escuche varias ponencias sobre el tema y debo reconocer que no me creí lo que contaban. Había pasado parte de mi formación con especialistas en digestivo que me habían inculcado las teorías ortodoxas y me parecía imposible que una bacteria sobreviviera en el ácido del estomago. Pero en los años siguientes tratar la úlcera con antibióticos se convirtió en la terapia habitual al que todos nos sumamos como si nada, pasando página sin darle mucha importancia, sin ser conscientes del cambio revolucionario que había supuesto y de la valentía y la pertinacia de las personas que estuvieron detrás de él, como siempre ha ocurrido en medicina.

Hoy día nadie duda de que si se detecta Helicobacter pylori debe ser eliminado en las siguientes situaciones clínicas:

1. Ulcera péptica (gástrica o duodenal; activa o previa)
2. Linfoma MALT gástrico de bajo grado
3. Cáncer gástrico: post-resección de adenocarcinoma gástrico temprano; antecedentes familiares de cáncer gástrico de primer grado (reduce el riesgo relativo un 50% en poblaciones de alto riesgo); poblaciones de alto riesgo (Asia oriental y America latina).
4. Gastritis atrofica o metaplasia intestinal
5. Anemia ferropénica idiopática
6. Púrpura trombocitopénica idopática
7. Dispepsia no investigada en menores de 55 años
8. Uso crónico de AINE o aspirina
9. Poblaciones de alto riesgo de cancer gástrico (Inmigrantes de áreas de alta prevalencia en países de baja prevalencia); pacientes con gastritis no atrofica en regiones de alta incidencia). En España son de alto riesgo Galicia (costa Oeste), Castilla León, Extremadura, Pais Vasco, Navarra y la Rioja, Lleida y otras áreas de Cataluña.
10. Convivientes de pacientes infectados en algunos contexto (p. ej., Asia, familias con alta prevalencia)

También existen situaciones en las que no se recomienda tratar o es dudoso, lo que procura algunas dificultades en el manejo clínico diario al tratar de explicárselo a los pacientes, que en general vienen convencidos de “la necesidad de eliminar la bacteria”:

1. Pacientes asintomáticos en áreas de baja prevalencia de cáncer gástrico como Europa o EE.UU donde la incidencia es <10 por 100.000. No es costo-efectivo y aumenta el riesgo de resistencia antibiótica. Si se administra tratamiento erradicador si existen antecedentes familiares de cáncer gástrico o de toma AINEs de forma crónica.
2. Dispepsia funcional con beneficio incierto (en el estudio no se encontró causa orgánica). Estos casos son muy frecuentes y la evidencia científica es que solo mejoran modestamente al 10-15% de los pacientes. Hay que personalizar el tratamiento y valorar posibilidad de efectos adversos consensuándolo con el paciente. En general hay tendencia a tratar pero esto también aumenta la resistencia a los antibióticos y a veces se producen efectos secundarios de cierta importancia. 
3. Niños asintomáticos o con dolor abdominal funcional
4. Pacientes con alto riesgo de efectos adversos
5. Infección en ausencia de indicación clínica clara. Pacientes asintomáticos sin factores de riesgo de cáncer gástrico y en áreas de baja incidencia.

El tratamiento ha ido modificándose en función de la resistencia del Helicobacter pylori a los antibióticos a lo largo del tiempo. Desde los años 1988-1990 se trató con una triple terapia (Omeprazol + Claritromicina + Amoxicilina) pero, debido a la resistencia a la Claritromicina, desde la Conferencia Española de Consenso de 2021 se adoptaron las terapias cuádruples. En España, actualmente, la primera linea de tratamiento es la terapia cuádruple con bismuto durante 14 días, el famoso Pylera (Omeprazol+Subsalicilato de Bismuto+ Tetraciclina + Metronidazol) que todavía mantiene un porcentaje de erradicación por encima del 90% pero que también tiene una frecuencia significativa de efectos secundarios (entre el 26-57%), en general leves y moderados, sobre todo gastrointestinales, que pueden llevar al abandono en un 3-5% de los casos.

La prevalencia de úlceras pépticas tras las terapias de erradicación del Helicobacter pylori ha disminuido hasta un 50% o más desde los años 90. En estudios europeos la prevalencia de úlcera péptica en pacientes sometidos a endoscopia ha pasado de 12-16% a 5,6% en un periodo de 10 años tras la implementación masiva de los tratamientos y en estudios de EE.UU esa prevalencia cayo de 38,8% a 5,6% en 11 años. La tasa de hospitalización por úlcera péptica disminuyó un 21% entre 1998 y 2005. La incidencia de hemorragia gastrointestinal alta secundaria a úlcera péptica ha disminuido de manera significativa en todos los países desarrollados. La tasa de de sangrado tras la erradicación exitosa ha pasado del 5-24% al 1%. Un metaanálisis publicado en 2016 encontró que la erradicación reduce el riesgo de cáncer gástrico en un 35-50% en individuos asintómáticos o con gastritis crónica especialmente en poblaciones de alto riesgo como las de Asia Oriental. En Japón programas de erradicación masiva implementados desde el año 2000 han reducido la incidencia de cáncer gástrico en un 20-30% en las dos últimas décadas.

Robin Warren murió el 23 de Julio de 2024 a los 87 años. Barry Marshall sigue activo actualmente, a los 74 años, como profesor de Microbiológia Clínica y codirector del Marshall Centre for Infectious Diseases Reseach an Training en la Universidad de Australia Occidental. Sigue publicando artículos relacionados con el Helicobacter pylori. Ambos recibieron el Premio Nobel de Medicina en 2005. Trato ahora de ser consciente de lo que ocurrió ante mis ojos, mientras trabajaba ya de médico, al otro lado del mundo, no en una gran universidad, no protagonizado por gente con muchos recursos, ni con cátedras o grandes equipos de investigación que los apoyaran. Tampoco al principio eran conocidos, ni tenían relaciones que les hicieran las cosas más fáciles. Uno era un anatomopatólogo de batalla, de los que trabajan cada día en silencio, sacando adelante su trabajo, sin sobresalir aparentemente demasiado. El otro era un residente que no conocía a nadie y solo tenía ilusión y sentido clínico. Esto solo pasó hace 50 años cuando ya la medicina estaba muy desarrollada y el mundo estaba lleno de Congresos donde los especialistas famosos explicaban sus teorías muy seguros de sí y, a menudo, con un punto de arrogancia. Pero volvió a repetirse lo que tantas veces ha ocurrido en la medicina. A veces solo se necesita una actitud que permita mirar libremente y aguantar la presión de un sistema médico que al principio es muy probable que los minusvalore. Le pasó a Semmelweiss y también a Pierre Charles Alexandre Louis cuando, en 1828, cuestiono el valor de las sangrías en el tratamiento de las neumonías (más bien aumentaban mucho la mortalidad, pero nadie se había puesto a calcularla). Ejemplos, entre muchos, que pueden ser muy alentadores para los médicos jóvenes actuales que quizá dudan, con muchos motivos, del valor actual de la meritocracia y encuentran un sistema sanitario que no responde a sus expectativas, quizá demasiado jerarquizado y cooptado de muchas maneras diferentes. Aunque la carrera profesional de los médicos nunca ha sido fácil, ni tampoco su práctica, aunque algunos hayan tenido más privilegios para situarse en mejor posición, por lo menos al principio. Pero también es verdad que hay una tradición que nos ampara a todos y una actitud humanista que permite una satisfacción profesional “sui generis” y la posibilidad de una mirada clínica limpia y creativa que, a veces, permite ver lo que nadie ve, como Robin Warner aquella mañana de 1978, quizá incluso en los tiempos de la IA o, incuso, a través de ella.

Artículos esenciales sobre el Helicobacter Pylori

1. Helicobacter pylori: su descubrimiento e importancia en la medicina
2. MaastrichVI/Florence Consensus Report (2022)
3. V Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección de Helicobacter pylori (2021)
4. American College of Gastroenterology (ACG) Clinical Guideline (2024)